Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ增高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，其特征是细胞膜外深褐色含有糖类样亚基β（Aβ）和由大脑tau亚基构成的细胞膜内缠结。尽管我们对疾病的系统的理解有所减小，但是通过凋亡Aβ或其从糖类样样前棒状亚基（APP）之中加工来疗法AD的法则在大型乳癌之中没有明显的益处。因此，最近对疾病的系统和疗法发展的探索主要集之中在tau。AD的各个方面可以在大脑之中隐含人类APP的豚鼠仿真之中同步进行建模。APP基因工程豚鼠展示出为糖类样深褐色的同步进行性沉积。

我们从前已经证明，亚基专一性tau激酶可以减缓糖类样亚基β（Aβ）可借的致癌性波形。神经细胞膜后有丝分裂原激活亚基（MAP）腺苷p38γ细胞膜内了苏氨酸-205（T205）上tau的亚基专一性激酶。应用于基因疗法的法则，我们利用这种神经保护的系统来提升两种Aβ依赖的AD豚鼠仿真在之中后期遗忘原因阶段的遗忘。tau之中凋亡T205的神经细胞膜后腺苷p38γ活性的减小降低了有呕吐的Aβ诱导的AD仿真的遗忘原因。用野生型人tau或激酶原因tau T205A同步进行的重新组建实验断定，T205修饰对于p38γ的三角洲波动至关重要，p38γ可以防止APP基因工程豚鼠的遗忘心理障碍。此外，对豚鼠Mapt基因之中T205密码子的基因组撰稿人断定，人体内tau之中的侧面肽键对APP基因工程AD豚鼠的遗忘原因具备这两项的调节作用。在隐含非致病性tau的tau基因工程豚鼠仿真之中，通过基因p38γ不足之处减轻p38γ活性的保护作用，使tau具备致癌性，并导致人类Aβ不足之处时遗忘功能受损。因此，我们认为，调节大脑p38γ的活性是一种内在的tau选择性疗法法则，可以增强之中后期痴呆症患者的受损认知。

法则：从皮质组织之中氢立体化神经细胞膜棒状的法则；也。简单地说，应用于预先熔化的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇烟草蛋白酶之中平滑立体化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将胶体原先泥浆在烟草蛋白酶之中并最终离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，最终离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将胶体原先泥浆在烟草蛋白酶之中，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet原先泥浆在5%的Ficoll之中，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集GUI（神经细胞膜棒状），在5%的Ficoll之中稀释，45°C下离心，收集上清液（非神经细胞膜）并在pH8蛋白酶之中温水沉淀并原先泥浆在pH8蛋白酶之中，从而构成粗的神经细胞膜棒状裂解物。在制备用于亚基质特罗斯季亚涅齐的样品以前，测定不同溶剂的亚基质ppm。

综上所述，我们的数据分析结果断定，通过神经细胞膜后腺苷p38γ凋亡亚基专一性tau激酶是一种潜在的疗法法则，须要这两项Aβ可借的AD豚鼠仿真的遗忘心理障碍。通过基因疗法载棒状减小p38γ的活性是安全的，并且可能会促使tau药理学改变，包括在高tau技术水平情形。先前，我们发现p38γ在缺乏高Aβ技术水平的情形限制了tau选择性遗忘损伤，全力支持p38γ对tau致癌性的考虑到。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).